Viresolve? Pro除病毒過濾器完整性測試問題排查
病毒過濾是許多生物制劑生產(chǎn)中的常見步驟，根據(jù)過濾器的孔徑大小可以去除不同粒徑的病毒污染物。完整性測試（IT）是確認(rèn)過濾器截留能力的一種方式。使用前的完整性測試可以確認(rèn)過濾器在運(yùn)輸過程是否有損壞，過濾系統(tǒng)設(shè)置是否正確。使用后的測試可以確認(rèn)膜包是否完整，以確認(rèn)除病毒工藝的有效性。本文是對《Viresolve® Pro解決方案用戶指南》的補(bǔ)充，旨在最大程度地降低完整性測試失敗的風(fēng)險。描述了使用自動化完整性測試儀的關(guān)鍵影響因素，測試失敗后的排查方法及對應(yīng)措施。
預(yù)過濾器Viresolve® Pro Shield和Viresolve® Pro Shield H不進(jìn)行完整性測試，因其無病毒截留聲明。
1、除病毒膜包的完整性測試
對于Viresolve® Pro除病毒過濾器，其孔徑較小，通常使用擴(kuò)散流方法測試膜包完整性。若擴(kuò)散流測試失敗，則表示過濾器可能無法滿足預(yù)期的病毒截留能力，需要進(jìn)一步排查測試失敗的原因，以確認(rèn)除病毒工藝的有效性。
因膜材質(zhì)兼容性原因，Viresolve® Pro除病毒過濾器不可用醇類溶液潤濕，只有水?dāng)U散流指標(biāo)。
2、使用自動化完整性測試儀的注意事項
完整性測試可以使用手動測試，也可以使用自動化完整性測試儀操作；詳細(xì)測試步驟可參考《Viresolve® Pro使用指南》。本節(jié)重點(diǎn)介紹完整性測試中的注意事項。
2.1 過濾器潤濕
充分的潤濕是完整性測試成功的關(guān)鍵。測試前應(yīng)使用常溫WFI在2.1-4.1 bar (30-60 psi) 壓力對過濾器進(jìn)行潤濕，潤濕量需達(dá)到50 L/m2。過濾器被完全潤濕后，水通量 (NWP)可以達(dá)到131-363 LMH/bar (9-25 LMH/psi), 并且可以在3次連續(xù)測量中保持穩(wěn)定。如果設(shè)置的潤濕壓力低于要求的2.1 bar (30 psi), 則需至少達(dá)到50 L/m2的潤濕量或NWP達(dá)到131-363 LMH/bar。潤濕不充分可能導(dǎo)致完整性測試失敗或水通量降低。
2.2完整性測試儀的連接和程序編輯
完整性測試前，需將預(yù)過濾器與Viresolve® Pro過濾器分開，關(guān)閉進(jìn)液口和下游的排氣口（1.5英寸），測試儀與上游排氣口（0.75英寸）相連，膜包底部的出液口打開并與大氣相通，如圖1. 所示。
圖1. 除病毒膜包與完整性測試儀的連接方式示意圖
使用前/后完整性測試的程序設(shè)置相同。膜包潤濕后，檢查管路連接，排出膜包內(nèi)多余的液體，在預(yù)加壓前保證膜包下游的液體已被排空。預(yù)加壓不足可能會導(dǎo)致擴(kuò)散流速高于指標(biāo)，并導(dǎo)致測試失敗。
- （1）、使用完整性測試儀IT4或IT5進(jìn)行預(yù)加壓時，需先將過濾器加壓至55 psi, 保持15分鐘；然后減壓至0 psi，保持3分鐘；然后再加壓至5 psi，保持10分鐘。
（2）、使用其他完整性測試儀進(jìn)行預(yù)加壓時，可加壓至50 psi，保持30分鐘即可。
大多數(shù)完整性測試儀都可以同時測試單塊或多塊膜包。多塊膜包擴(kuò)散流總指標(biāo)為每塊膜包的擴(kuò)散流指標(biāo)之和。例如，兩塊Magnus 2.2和兩塊Magnus 2.1膜包的總擴(kuò)散流指標(biāo)為 ≤ 160 cc/min，即 (2 x 60)+(2 x 20)。
2.3 完整性測試失敗的原因分析
如果完整性測試失敗，可根據(jù)下文“完整性測試失敗的調(diào)查方法”進(jìn)行故障排除和再測試，如經(jīng)排查完整性測試仍無法通過，則表明膜包的完整性可能已受損，可以聯(lián)系默克技術(shù)支持協(xié)助完成進(jìn)一步的調(diào)查和確認(rèn)。
在一些測試中，盡管擴(kuò)散流結(jié)果符合指標(biāo)，但卻超出了正常工藝范圍，也需要對異常結(jié)果引起關(guān)注并發(fā)起調(diào)查。表1. 歸納了最可能導(dǎo)致除病毒膜包完整性失敗的可能原因。
表1. 可能導(dǎo)致Viresolve Pro膜包完整性測試失敗的原因
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測試擴(kuò)散流高于指標(biāo) |
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可能的原因 |
改進(jìn)措施 |
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過濾器潤濕不充分 |
確認(rèn)通量在以下范圍內(nèi)：131-363 LMH/bar（9-25 LMH/psi），再潤濕50 L/m²，確認(rèn)通量在范圍內(nèi) |
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潤濕壓力過低（<30 psi） |
過濾器沖洗量需>50 L/m²，或通量需達(dá)到 131-363 LMH/bar (9-25 LMH/psi） |
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系統(tǒng)/配件泄漏；閥門未完全打開/關(guān)閉 |
檢查閥門狀態(tài)后重新測試；如測試再失敗，將關(guān)閉的閥門更換為堵頭重新測試 |
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安裝壓力不足或墊片未完全密封 |
確認(rèn)Viresolve®Pro膜包安裝正確于夾具上線板，確保夾具液壓表讀數(shù)為76±13.8 bar（1100 psi±200）并重新測試 |
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膜包損壞（撕裂，粘合不良，操作過程中瞬時壓力過高，反向壓力損壞，墊圈O形圈損壞） |
過濾器損壞，需聯(lián)系默克技術(shù)支持 |
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擴(kuò)散流速符合指標(biāo)，但超出典型工藝值范圍 |
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可能的原因 |
改進(jìn)措施 |
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完整性測試儀參數(shù)設(shè)置不正確（壓力穩(wěn)定時間不足）；操作錯誤 |
確認(rèn)測試儀中參數(shù)輸入正確：測試溫度，壓力和穩(wěn)定/預(yù)加壓，然后重新測試。 |
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多塊膜包測試指標(biāo)設(shè)置不正確 |
根據(jù)膜包的數(shù)量和單塊膜包的指標(biāo)重新計算總擴(kuò)散流指標(biāo) |
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測試氣體/潤濕液使用錯誤 |
用空氣重新測試過濾器 |
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過濾器的出液口被堵塞 |
檢查安裝，打開過濾器出液口的閥門，重新測試 |
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使用后流速低于預(yù)期：膜可能被污染 |
檢查預(yù)過濾器和過濾器選型 |
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3、完整性測試失敗的調(diào)查方法
3.1 檢查設(shè)置和潤濕條件
完整性測試失敗后，首先需對測試參數(shù)和操作進(jìn)行檢查。無論空氣擴(kuò)散流是否接近過濾器指標(biāo)，都應(yīng)執(zhí)行此操作。如果有需要，可以多次進(jìn)行擴(kuò)散流測試以排查原因。完整性測試最常見的失敗原因是過濾器潤濕不完全。三次連續(xù)測量的NWP應(yīng)在131-363 LMH/bar（9-25 LMH/psi）范圍內(nèi)。
（1）、使用前的測試，潤濕量需達(dá)到 50 L/m²以保證NWP達(dá)到建議的范圍。
（2）、使用后的測試，沖洗量需大于 50 L/m²沖洗過濾器，因過濾器可能由于過濾器堵塞導(dǎo)致NWP較使用前更低。
3.2 多塊膜包測試的要求
如果多塊膜包的完整性測試未通過，需先檢查膜包安裝和參數(shù)設(shè)置是否正確。如果第二次測試仍未通過，則需對單塊膜包進(jìn)行測試以確定測試失敗的根本原因。單個過濾器測試前，應(yīng)對每個過濾器進(jìn)行標(biāo)記并記錄其位置后再重新測試。
記錄壓力有助于排查不正常操作導(dǎo)致的測試失敗原因。如單個過濾器的測試均通過了再測試，密封性則可能是導(dǎo)致完整性測試失敗的根本原因。如果再測試失敗，則需聯(lián)系過濾器供應(yīng)商。
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